有關(guān)化妝品的一個(gè)長久不衰的話題是防腐劑。防腐劑是一大類可以抑制微生物生長、保持產(chǎn)品穩(wěn)定的成分，對(duì)于化妝品工業(yè)來說，至關(guān)重要。
有的防腐劑安全性高一些，有的安全性差一些，還有一些安全性引人爭議。之所以出現(xiàn)此種情況，一方面是因?yàn)橛幸恍┓栏瘎┐_實(shí)對(duì)皮膚談不上友好，比如著名的甲基異噻唑啉酮、甲基氯異噻唑啉酮，引發(fā)不良反應(yīng)的比率較高，慢慢地，應(yīng)用就少了；還有一些則是因?yàn)槟承┱`解、或者研究證據(jù)模棱兩可，或者，甚至有時(shí)摻雜了一些市場和利益因素。
本篇文章談?wù)勔环N優(yōu)秀的防腐劑：IPBC（IodopropynylButylcarbamate），即碘丙炔醇丁基氨甲酸酯。其結(jié)構(gòu)如圖1[1]所示。
圖1 IPBC的化學(xué)結(jié)構(gòu)式[1]
IPBC于1979年開始應(yīng)用于木材、墻紙膠、畫布等的防腐，主要是防霉。1988年，被美國FDA批準(zhǔn)作為食品中的防霉劑（注：目前已不在食品中使用），歐共體于1995年批準(zhǔn)其作為化妝品防腐劑，使用濃度為0.1%，后來陸續(xù)被世界各國批準(zhǔn)用于化妝品。作為一種高效的防腐劑，只需要0.005%（即50ppm）即可抑制霉菌生長，250-1000 ppm（0.025%-0.1%）可以殺菌，目前在化妝品中的添加限量為0.01%，這是一個(gè)非常低的值，仍然可以起到很好的防腐效果，對(duì)于霉菌尤其有效，目前還很難找到與之在防霉方面可以相媲美的防腐劑。
用量低、效果強(qiáng)、在低pH值下穩(wěn)定、應(yīng)用的歷史夠久，IPBC的優(yōu)點(diǎn)很多。但近些年，在“無防腐”或“替代防腐”的浪潮下，出現(xiàn)了一些關(guān)于它的負(fù)面聲音，比如：刺激性強(qiáng)、可能致敏，或者有人擔(dān)心其結(jié)構(gòu)中含有的碘元素析出，從而可能使人經(jīng)皮膚吸收過量的碘，進(jìn)而影響甲狀腺的功能等（比如，過量的碘造成甲狀腺功能亢進(jìn)）。
這些說法有沒有依據(jù)呢？我們來看看有關(guān)的研究和數(shù)據(jù)。
CIR的安全評(píng)價(jià)最終報(bào)告
早在1998年，化妝品原料安全評(píng)價(jià)領(lǐng)域的著名機(jī)構(gòu)CIR（Cosmetic Ingredient Review）專家組就對(duì)IPBC的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)[1]，主要數(shù)據(jù)摘要如下：
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用丙酮（一種滲透性非常強(qiáng)的溶劑）溶解IPBC，濃度為0.1%，用于離體皮膚，發(fā)現(xiàn)53%左右可以進(jìn)入皮膚（注意，這很大程度上可能是因?yàn)楸袠O強(qiáng)的滲透性）。動(dòng)物喂食后可以迅速被腸道吸收，但很快從血清中被清除，大量喂食，可以致死（致死劑量≥1470mg/kg）。
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慢性毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致癌性。
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在新西蘭兔的動(dòng)物挑戰(zhàn)試驗(yàn)顯示原發(fā)刺激指數(shù)為0.5，IPBC不具腐蝕性。另一動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)為IPBC在對(duì)兔子皮膚有輕微刺激性（但CIR報(bào)告中未透露試驗(yàn)所用的IPBC濃度）。
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1992年Henderson報(bào)告，40%的IPBC溶液不構(gòu)成皮膚致敏。1989年，在豚鼠采用重復(fù)暴露試驗(yàn)致敏試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)IPBC導(dǎo)致過敏的證據(jù)。
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0.5%的IPBC溶于油或者典型的兒童香波中進(jìn)行兔眼刺激試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)此濃度的IPBC對(duì)兔眼有刺激性。另有一個(gè)試驗(yàn)使用IPBC也進(jìn)行了兔眼刺激試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)可以對(duì)眼睛產(chǎn)生不良影響，但所使用的濃度高達(dá)55%（冰寒點(diǎn)評(píng)：這就過分了）。
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利用豚鼠進(jìn)行光敏試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)IPBC有光敏性。
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給小鼠喂食IPBC長達(dá)293天，發(fā)現(xiàn)20-50mg/kg的飼喂量不會(huì)導(dǎo)致小鼠的孕毒性、胚胎毒性和遺傳毒性（其它人試驗(yàn)的結(jié)論相同），內(nèi)服攝入50mg/kg被作為安全限值。
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在人的各項(xiàng)試驗(yàn)中，IPBC的致刺激性極低，0.01-0.125%的IPBC沒有表現(xiàn)出致敏性，也沒有光毒性和光敏性，不引起與其它二硫代氨甲酸酯的交叉過敏反應(yīng)、0.0015%-0.1%的濃度下未發(fā)現(xiàn)致粉刺性。
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但經(jīng)呼吸吸入肺會(huì)有不良后果，故不建議將IPBC加入噴霧劑，以避免經(jīng)肺吸入。
CIR的結(jié)論認(rèn)為：在化妝品中0.1%的使用限量以下，IPBC是安全的。
近年有關(guān)研究報(bào)道溯源
2002年，賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sonia Badreshia和James G. Marks Jr在《美國接觸性皮炎》（American Journal of ContactDermatitis）雜志發(fā)表了一篇長度為兩頁的通訊[2]，作者提及了IPBC導(dǎo)致了刺激性皮炎的幾個(gè)案例報(bào)道。
案例一是1998年，Pazzaglia和Tosti做的一個(gè)斑貼試驗(yàn)[3]，對(duì)312位懷疑有接觸性皮炎的患者進(jìn)行了為期4個(gè)月的IPBC斑貼試驗(yàn)，有一位患者可被認(rèn)為是過敏。該患者使用了一種含有IPBC的面霜，停用后面部皮炎消失。Pazzaglia和Tosti在文章中提及，截止他們的文章發(fā)表僅有三個(gè)IPBC致敏的報(bào)道，而他們這個(gè)案例是化妝品中的第一例。
另外幾例是由Bryld等[4]1997年報(bào)道的。第一例是56歲的特應(yīng)性皮炎患者，斑貼測試發(fā)現(xiàn)其對(duì)IPBC有可疑的陽性過敏反應(yīng)，但患者使用的化妝品中是否有IPBC未知；第2例是75歲的手部皮炎患者，經(jīng)斑貼測試，發(fā)現(xiàn)對(duì)IPBC等過敏，但未發(fā)現(xiàn)其接觸過木材防腐劑，所使用的化妝品中也沒有IPBC；第3例是一位涂料廠的工人，日常會(huì)接觸30%的IPBC溶液，患有手部皮炎，經(jīng)測試，對(duì)IPBC過敏。
此處需要說明的是，Bryld等[4]報(bào)道的3例中，都是已經(jīng)有皮膚炎癥的患者；在斑貼測試中，他們除了對(duì)IPBC過敏，對(duì)其它多種物質(zhì)也過敏，因此，無法將患者的皮炎問題歸結(jié)為IPBC。不過由于此時(shí)IPBC剛剛被歐共體建議用于化妝品，其對(duì)于皮膚的安全性尚待確認(rèn)，加上這3位患者IPBC斑貼測試又呈陽性，因此作者建議關(guān)注IPBC的安全性。Bryld等[4]報(bào)道的這些數(shù)據(jù)在CIR于1998年發(fā)布的最終安全評(píng)價(jià)報(bào)告[1]中，已經(jīng)納入了考慮。
2000年，Majoie和Van Ginkel[5]報(bào)道了5個(gè)接觸性皮炎病例，患者接觸了含有IPBC的金屬切割油，懷疑與IPBC有關(guān)。另外，還有苯氧乙醇和IPBC混合物用于一些卷筒紙上，也引起了接觸性皮炎[2]。
圖2 金屬打孔時(shí)使用金屬切割油（引自[6]）
因此，Sonia Badreshia和James G. Marks Jr[2]認(rèn)為有必要關(guān)注、監(jiān)測IPBC作為化妝品防腐劑對(duì)皮膚的刺激性和致敏性。
這些數(shù)量很小的個(gè)案報(bào)道基本上只是懷疑IPBC可能與接觸性皮炎有關(guān)，談不上有確鑿的證據(jù)，但引起了對(duì)于IPBC安全性的關(guān)注。
真正大規(guī)模的數(shù)據(jù)來自北美接觸性皮炎工作組（North American Contact Dermatitis Group，NACDG）。北美接觸性皮炎工作組于1998到2008年期間，測試了 25,321 名皮炎患者，方法為48小時(shí)連續(xù)斑貼試驗(yàn)，IPBC濃度為0.1%或0.5%。發(fā)現(xiàn)0.9%的受試者對(duì)IPBC有微弱陽性反應(yīng)，0.3%呈較強(qiáng)陽性反應(yīng)。僅有4名陽性受試者（0.016%）有確定的臨床意義，也就是說，他們會(huì)對(duì)含IPBC的化妝品斑貼試驗(yàn)呈陽性?；仡?strong>總結(jié)認(rèn)為IPBC引起的皮膚不良反應(yīng)十分罕見[7]。
2013年，CIR專家組再次開會(huì)，考慮1998-2013年期間有關(guān)IPBC的試驗(yàn)與報(bào)道，對(duì)IPBC的安全性進(jìn)行討論，討論結(jié)果于2017年發(fā)表[8]，結(jié)論是：1998年CIR發(fā)布的IPBC安全評(píng)價(jià)結(jié)論無須進(jìn)行修改。專家組認(rèn)為：IPBC中所含的碘元素不太會(huì)析出，因此不會(huì)顯著影響甲狀腺功能（特別是考慮到對(duì)小鼠進(jìn)行的為期104周的飼喂試驗(yàn)也沒有影響甲狀腺功能）。專家組同時(shí)認(rèn)為已有的刺激和致敏試驗(yàn)不支持“IPBC在化妝品中使用0.05%以下不安全”這種觀點(diǎn)。
因此，2016年，Hughes Olivia B.等在《Current Treatment Options in Allergy》雜志發(fā)表的文章[9]中的一段話顯然是不能算是正確的：“防腐劑，包括甲醛和甲醛釋放劑、異噻唑啉酮、IPBC、甲基二溴戊二腈、對(duì)羥基苯甲酸酯類、硫柳汞和三氯生，是過敏性和刺激性接觸性皮炎的主要原因”。
在這段話中，應(yīng)當(dāng)剔除IPBC和對(duì)羥基苯甲酸酯類（即尼泊金酯類）。因?yàn)槭聦?shí)上，在這篇文章中關(guān)于IPBC的部分，作者主要只是回顧了一下IPBC的應(yīng)用歷史和范圍，以及IPBC不能用于吸入性產(chǎn)品中的結(jié)論。關(guān)于安全性方面，僅引用了北美接觸性皮炎工作組2011-2012年的斑貼試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IPBC引起的具有臨床相關(guān)性的陽性反應(yīng)排在第12位。但是必須注意到：測試所使用的濃度（0.5%）是化妝品中實(shí)際使用上限濃度的50倍，因此這不足以說明“IPBC是導(dǎo)致過敏性和刺激性接觸性皮炎的主要原因”這一結(jié)論。
Olivia Hughes等[9]在這篇論文中引用了Warshaw, Erin M.等的文章，也就是前面提到的文獻(xiàn)[7]，但那篇文章的結(jié)論是：IPBC引起的皮膚不良反應(yīng)十分罕見。所以這篇引證文獻(xiàn)（圖3中的53）并不支持Olivia Hughes等的結(jié)論。
圖3 Olivia Hughes等[9]的文章中關(guān)于IPBC的部分截圖：主要簡述了IPBC的應(yīng)用歷史、范圍，但引證的文獻(xiàn)并不能支持其結(jié)論
《美國皮膚學(xué)會(huì)雜志(JAAD)》2021年發(fā)表了一篇Atwater Amber, Reck Petty、Amy J.等的論文[10]。該文分析了北美接觸性皮炎工作組1994到2016年50,799 名患者的防腐劑斑貼試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)11,338人 (22.3%)至少對(duì)一種防腐劑有陽性反應(yīng)，IPBC是引起接觸性皮炎機(jī)率最低的防腐劑之一。我把結(jié)果整理在表1中。
表1 JAAD論文[10]中1994到2016年化妝品防腐劑斑貼試驗(yàn)陽性反應(yīng)率
（根據(jù)文獻(xiàn)[10]整理）
由表1可見，IPBC是不良反應(yīng)率最低的防腐劑之一，而且，這些斑貼試驗(yàn)中所使用的濃度（0.1%）是實(shí)際使用濃度限值（0.01%）的10倍，因此在實(shí)際應(yīng)用中，IPBC引起不良反應(yīng)的機(jī)率會(huì)更低（特別是刺激性）。
總 結(jié)
寫到這里，應(yīng)該可以作一個(gè)總結(jié)了：
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IPBC是最高效的防腐劑之一，應(yīng)用廣泛，在化妝品中應(yīng)用的歷史已經(jīng)長達(dá)二十多年，目前情況下使用的限制濃度是0.01%。
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IPBC的分子結(jié)構(gòu)中含有碘，但長期動(dòng)物試驗(yàn)顯示，IPBC對(duì)于甲狀腺功能沒有影響，其中的碘不太會(huì)游離出來。當(dāng)前使用濃度下，其安全邊界值（MoS）是743，也就是說，即使把使用量提高743倍，也不會(huì)有系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。
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研究顯示，IPBC沒有致癌、致畸、生殖毒性和光毒性。
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CIR結(jié)論分別于1998年和2013年兩次對(duì)IPBC進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)論保持不變。
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北美接觸性皮炎工作組1994到2016年的斑貼試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IPBC引起接觸性皮炎的情況罕見，是引起不良反應(yīng)最少的化妝品防腐劑之一。
顯然，IPBC是一種被誤解的優(yōu)秀防腐劑。類似的，可能還有尼泊金酯類等。我將在未來就此類問題繼續(xù)進(jìn)行溯源和分析，敬請(qǐng)騎待（記得點(diǎn)贊和關(guān)注哦）。
